科赫在发现结核分枝杆菌之前，在病原微生物领域开创了一系列基础性工作，已是当时德国微生物及传染病学领域的领头羊，当他要到柏林生理学会进行学术报告的消息传开之后，来自柏林大学医学院附属医院的一名年轻医生，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）也慕名前来旁听。
与其说埃尔利希是一位医生，不如说他是一位“艺术家”：他的主要工作就是用各种五颜六色的染料对细胞、组织等进行染色，这样就方便在显微镜下加以区分。在亲耳聆听了科赫的轰动性发言之后，埃尔利希激动不已，会后专程联系了科赫取得了一些标本，按照自己的操作方法进行染色试验。兴趣爱好、工作经验、勤奋努力，再加上那么一点好运气（关于他的幸运，我们后面还要提到），种种buff叠加，在短短的两个月之后，埃尔利希就拿出了一套效率更高、效果更佳的染色方法，后经齐尔（Ziehl）和尼尔森（Neelsen）两人的改进及完善，最终形成了沿用百年至今的，可从患者痰液涂片里快速检测分枝杆菌的“抗酸染色法”（Ehrlich-Ziehl-Neelsen (EZN) stain）[5]。
左：保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854－1915）
埃尔利希在两个月内就解决了细菌染色的难题，这不禁让科赫对他刮目相看，求贤若渴的科赫向他伸出了橄榄枝。埃尔利希欣然应邀，如鱼得水一般开展了一系列科学研究工作。埃尔利希是个名副其实的多面手，学术生涯的前期他是一名精通细胞和组织染色的“艺术家”。今天我们体检的血常规检验报告中，可以看到“嗜酸性粒细胞”“嗜碱性粒细胞”“中性粒细胞”等等，这种分类方法就是他首先提出来的。学术生涯的中期，他又化身为一名免疫学家，不但创立了补体系统的概念，甚至还预测了自身抗体的存在，称其为「恐怖的自体毒性」（Horror Autotoxicus）[6]。学术生涯的后期，他摇身一变，成为了一名化学家和药物学家，为人类找到了治疗梅毒的特效药物“606”（砷凡纳明（Salvarsan），据说是因为试验到第606号化合物才获得成功，一直作为梅毒的主要治疗药物到二十世纪四十年代才被青霉素所取代）。比埃尔利希的学术成果更加耀眼的，恐怕是埃尔利希的运气。埃尔利希加入科赫研究团队后的前几年，主要工作还是围绕着结核病进行研究。但在1887年，他发觉自己身体不对劲了，出现了低烧、咳嗽、胸闷等症状，第一反应就是：是不是被自己的研究对象给缠上了？咋办？好办！直接用自己发明的“抗酸染色法”给自己检查一下不就知道了？当时结核病是没有特效药的，一部分患者可以靠自己的免疫力熬过去，熬到自愈的那一天。所以接下来埃尔利希暂时离开了工作岗位，远赴埃及疗养了两年。两年之后，王者归来，一路开挂的人生就此开启。1908年，在他的老师科赫获奖后仅仅三年，因为前述的诸多成就，埃尔利希也被授予了诺贝尔医学奖。大家知道，诺贝尔奖是不会颁给死者的。埃尔利希靠着自己发明的技术给自己做了早期诊断，使自己得以成功地熬到了给自己发明的技术颁奖的那一天。
埃尔利希与另一位俄国科学家梅奇尼科夫（Mechnikov）
分享了1908年诺贝尔生理及医学奖
图源：www.nobelprize.org
虽然有了从痰里寻找结核分枝杆菌的技术，但人们很快地又发现了一个问题：不是所有结核病患者的痰里都能找到这个细菌，此时应该如何对他们进行诊断呢？
结核病诊断方面的第二个重大进展也是由一位德国科学家带来的，同时他还是世界上首位诺贝尔物理学奖得主。1895年，威廉·康拉德·伦琴（Wilhelm Conrad Röntgen）发现了X射线，这一重大成就直接开辟了医疗影像技术领域，为疾病诊断带来了全新的手段。时至今日，医学影像技术仍是结核病的诊断基石，这一技术允许医生直观地观察到患者肺部病变的特征和范围，并可以跟踪其随时间推移而发生的演变。后来人们还把改进后的影像设备安装到特制的公共汽车上，以便进行大规模流动性筛查。
20世纪之初，人们虽然在结核病的诊断方面已经取得了长足的进步，但治疗方面依然裹足不前，这是与结核分枝杆菌本身特别的致病能力密不可分的。与人体细胞不同的是，细菌多了一层名叫“细胞壁（Cell Wall）”的盔甲，可以保护细菌的形态完整，而结核分枝杆菌的盔甲与绝大部分细菌都不一样，富含大量的脂肪类物质，可占到其体重的40%以上。我们知道，一杯水很容易慢慢蒸发，但在水中加入大量油脂后，浮在上层的油脂像一个密封盖，让水的蒸发速度大大减缓。得益于这层特殊的盔甲，结核分枝杆菌对冷、酸、碱等物理因素抵抗力很强，尤其是对干燥环境有着惊人适应能力：附在空气尘埃上可存活一周，而在干燥的痰内甚至可存活大半年。
绝大多数致病细菌都会产生各种毒素，并利用这种防不胜防的“化学武器”来致病。结核分枝杆菌和它们完全不是一个流派，它不屑用毒，而是把几乎所有资源都加在这个“金刚不坏”的盔甲上，堪称细菌江湖中的金钟罩+铁布衫+十三太保横练。人体内有一种免疫细胞名为巨噬细胞，看名字就知道它是个不折不扣的吃货，通常以细菌为食，其它细菌一个照面就被消化得渣都不剩，而结核分枝杆菌却仗着这身特殊盔甲迎难而上，非但扛住了吞噬，还在巨噬细胞体内干起了招兵买马的勾当，暗地里扩张势力；人体发觉不对劲了，动员更多的巨噬细胞前来助阵，而这正中结核分枝杆菌下怀……周而复始，越来越多的细胞与细菌掺杂在一起，最后形成了肉芽肿（Granuloma）[7]。
结核性肉芽肿的形成过程
图源：参考文献5
在没有抗生素也没有疫苗的那个年代，结核病的治疗方案就是一个字：
当然也不是干坐着等。1859年，世界上第一个专为结核病人设立的疗养院在德国落成，地处海拔500米的山腰，植被茂盛，环境静谧，空气清新，院方强调的治疗原则就是“充分的休息、充分的营养、充分的锻炼”。当时的人们相信，洁净的空气有助于洗涤肺中肮脏的东西，大量摄入营养可以补充身体的消耗，而康复与锻炼则能使患者战胜虚弱。
「再来一杯」
在人类与结核病的对抗历史中，德国人可谓是最大赢家，就像拧开了饮料后发现瓶盖上印着“再来一瓶”，疗养院为他们又带来了一座诺贝尔奖杯。
《魔山》（the Magic Mountain）是德国现代小说的里程碑，故事以一个结核病疗养院为背景，活色生香地描绘了在疗养院中居住的社会各个阶层人物言行举止，堪称第一次世界大战前夕欧陆风云变幻的社会现实缩影。作者托马斯·曼（Thomas Mann）因本书闻名于世，并于1929年获得诺贝尔文学奖。
尽管在当时是无意识的，但毫无疑问，疗养院的出现，客观上使患者转移离开了疫区，避免了反复感染；而且疗养院的服务也让许多患者得到了慰藉，带来了久违的内心平静感。“疗养院疗法”一经问世便广受欢迎，在随后的百年间，世界各地都先后兴建了类似的建筑或机构，甚至有的疗养院还配备有职业教育服务，以供患者痊愈之后可以重返工作岗位。疗养院的设计也体现了现代社会对于阳光与通风的重视：房屋要有阳台，窗户要足够大，具备良好的通风……如今各家各户的落地式推拉门窗，最早就是被用在疗养院中的。
芬兰帕伊米奥（Paimio）结核病疗养院
图源：百度图片
“疗养院疗法”其实是一种在当时医学条件下的无奈之举，后世有学者统计发现，虽然对轻症患者可能有所改善，但总体而言，与自然治愈率的差别并不大[8]，与其说是治疗，不如说是赌博。真正让人类对结核病占据上风的，是两样武器：疫苗和抗生素。
卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG)是用于结核病预防的疫苗，由法国科学家阿尔伯特·卡尔梅特（Albert Calmette）和卡米尔·介兰（Camille Guérin）发明，并于1921年开始推广使用。这一疫苗的诞生过程颇为曲折：两人先是物色到了一株牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis，属于结核分枝杆菌家族中的成员），然后将它反复进行传代培养，由于细菌生长缓慢，最后历经十三年，传代230次，终于获得了毒力大为降低的变异体，大量实验证明，这株减毒活菌制成的疫苗对于结核病有良好的预防效果。现如今，全世界已有数十亿人接种过该疫苗，疫苗为遏制结核病的传播立下了汗马功劳。
1943年，链霉素被发现，这是继青霉素之后第二种应用于临床的抗生素。1944年，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的两名医生首次将链霉素用于治疗一名年轻的女性结核病患者，并成功使患者痊愈。人类在被结核病困扰的暗夜之中苦苦挣扎了几千年，此刻终于见到了曙光。在接下来的十几年之中，异烟肼和利福平相继问世，口服抗结核药物的出现，不但毒副作用更低，还使患者可以更方便地接受治疗，为大规模控制结核病铺平了道路。
时至今日，虽然结核病已经由曾经令人闻风色变的“十痨九死”转变成了一种可防、可控、可治的传染病，但这个曾经的头号杀手却从未远离我们：全球每年新发病例约1000万人，约150万人死亡；由于多种因素，在全球范围内本来已得到一定控制的结核病在相对缺医少药的地区，例如非洲，竟有死灰复燃之势。我国是全球第二大结核病高负担国家，肺结核报告发病数位居法定报告甲、乙类传染病第二位，总体呈现发病率高、感染人数多、农村患者多等特点：全国现有活动性肺结核患者约499万人，约80％分布在农村，而且主要在经济不发达的中西部地区，老年人和青壮年是肺结核病的高发人群，结核病防控形势相当严峻[9]。与几百年前不同的是，结核病也“与时俱进”，演变出了新的致病特点。结核分枝杆菌的致病及预后与人体免疫力息息相关，而近几十年来HIV作为一种能够削弱人体免疫力的特殊传染病大肆流行，二者臭味相投，结为拜把子的兄弟：HIV消耗人体免疫细胞，使结核分枝杆菌如释重负；而结核病投桃报李，增加了HIV病毒的复制、传播和遗传多样性，共同感染为两种病原体提供了互惠优势，与结核分枝杆菌的共同感染是HIV患者的主要死亡原因[10]。
结核分枝杆菌菌体构造特殊，只有少数特定的抗生素才能破它的金钟罩铁布衫，而且它也很狡猾，一有风吹草动就装死（进入休眠状态），这时候患者看上去就和正常人毫无二致。所以为了防止这些潜伏细菌又被激活，需要非常长的一个疗程来治疗，而且是多种药物的联合治疗。不规范地使用抗生素会加速其耐药性的产生，一旦它变成了多重耐药菌卷土重来之时，患者基本无药可救，因此结核病治疗要坚持早期、规律、适量、联合、全程的原则。
虽然目前距离完全消灭结核病的目标看似还有不少艰难险阻，但我们有理由相信，在医学的飞速发展之下，昔日的「万亡之王」，在不远的将来，终有一天会成为「玩完之王」。
参考文件：
[5] Galan V. Coloraţia Ziehl-Neelsen sau Ehrlich-Neelsen? [Ziehl-Neelsen or Ehrlich-Neelsen staining?]. Rev Ig Bacteriol Virusol Parazitol Epidemiol Pneumoftiziol Pneumoftiziol. 1982;31(1):43-46.
[6] Pedotti R, Mitchell D, Wedemeyer J, et al. An unexpected version of horror autotoxicus: anaphylactic shock to a self-peptide. Nat Immunol. 2001;2(3):216-222.
[7] Koch A, Mizrahi V. Mycobacterium tuberculosis. Trends Microbiol. 2018;26(6):555-556.
[8] Grzybowski S, Enarson DA. The fate of cases of pulmonary tuberculosis under various treatment programmes. Bull Int Union Against Tuberc 1978;53:70–5.
[9]中国结核病预防控制工作技术规范（2020版）
[10] Bell LCK, Noursadeghi M. Pathogenesis of HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis co-infection. Nat Rev Microbiol. 2018;16(2):80-90.
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